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암세포의 유전적 불안정성은 부적절하게 활성화된 DNA 수복경로와 관련되어 있다. 전이성 암은 높은 유전적 불안정성을 나타내는데, 이와 관련하여 본 연구에서는 전이성 암세포에서의 중요한 DNA 수복 단백질의 하나인 DNA-의존성 단백질 키나아제(DNA-PK)의 발현 변화를 조사하였다. 여러 종류의 전이도가 다른 암세포들을 대상으로 한 실험에서 전이성 암세포들은 각각의 모세포에 비하여 DNA-PK 성분의 조절 소단위인 Ku70/80의 발현 및 Ku의 DNA 결합 활성이 증강되어 있었다. 또한 DNA-PK의 촉매 소단위인 DNA-PKcs의 발현 및 whole DNA-PK 복합체의 kinase의 활성도 전이도가 큰 암세포에서 그 모세포보다 증강되어 있음을 알 수 있어, 전이성 암세포의 증강된 DNA 수복능은 부적절한 DNA 수복을 일으켜 암의 진행 및 전이를 촉진시키는 원인이 될 수 있음을 시사하였다. 한편 암세포의 표피성장인자수용체의 신호전달의 증강은 암의 침윤과 전이에 관련되어 있으며, DNA-PK의 기능에도 영향을 줄 수 있는 가능성이 보고 된 바 있는데, 본 연구에서는 표피성장인자수용체의 신호전달과 DNA-PK의 관련성을 명확히 밝히기 위하여 새로 개발된 EGFR tyrosine kinase inhibitor인 PKI166의 DNA-PK의 활성에 미치는 영향을 조사하였다. PKI166는 Ku70/80 및 DNA-PKcs의 발현을 억제하였고 이와 관련하여 전이성 및 항암제 다제내성 암세포에서 PKI166에 의하여 항암제에 대한 감수성을 증가시켜 항암제 내성을 나타내는 전이성 암세포 대한 치료법 연구에 DNA-PK가 분자적 표적이 될 수 있음을 밝혔다.
목차
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Carpenter G. 1987. Receptors for epidermal growth factor and other polypeptide mitogens. Annu Rev Biochem. 56, 881-914.
Chen, W. S., C. S. Lazar, M. Poenie, R. Y. Tsien, G. N. Gill and M.G. Rosenfeld. 1987. Requirement for intrinsic protein tyrosine kinase in the immediate and late actions of the EGF receptor. Nature 328, 820-823
Todaro, G. J., C. Fryling and J. E. De Larco. 1980. Transforming growth factors produced by certain human tumor cells: polypeptides that interact with epidermal growth factor receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 77, 5258-5262.
Milas, L., K. Mason, N. Hunter, S. Petersen, M. Yamakawa, K. Ang, J. Mendelsohn and Z. Fan. 2000. In vivo enhancement of tumor radioresponse by C225 antiepidermal growth factor receptor antibody. Clin. Cancer Res. 6, 701-708.
Hu, G., W. Liu, J. Mendelsohn, L. M. Ellis, R. Radinsky, M. Andreeff and A. B. Deisseroth. 1997. Expression of epidermal growth factor receptor and human papillomavirus E6/E7 proteins in cervical carcinoma cells. Natl. Cancer Inst. 89, 1271-1276.
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