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저자정보
저널정보
대한암학회 Cancer Research and Treatment Cancer Research and Treatment 제49권 제2호
발행연도
2017.1
수록면
374 - 386 (13page)

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Purpose When integrating molecularly targeted compounds in radiotherapy, synergistic effects of the systemic agent and radiation may extend the limits of patient tolerance, increasing the demand for understanding the pathophysiological mechanisms of treatment toxicity. In this Pelvic Radiation and Vorinostat (PRAVO) study, we investigated mechanisms of adverse effects in response to the histone deacetylase (HDAC) inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) when administered as a potential radiosensitiser. Materials and Methods This phase I study for advanced gastrointestinal carcinoma was conducted in sequential patient cohorts exposed to escalating doses of vorinostat combined with standard-fractionated palliative radiotherapy to pelvic target volumes. Gene expression microarray analysis of the study patient peripheral blood mononuclear cells (PBMC) was followed by functional validation in cultured cell lines and mice treated with SAHA. Results PBMC transcriptional responses to vorinostat, including induction of apoptosis, were confined to the patient cohort reporting dose-limiting intestinal toxicities. At relevant SAHA concentrations, apoptotic features (annexin V staining and caspase 3/7 activation, but not poly-(ADP-ribose)-polymerase cleavage) were observed in cultured intestinal epithelial cells. Moreover, SAHA-treated mice displayed significant weight loss. Conclusion The PRAVO study design implemented a strategy to explore treatment toxicity caused by an HDAC inhibitor when combined with radiotherapy and enabled the identification of apoptosis as a potential mechanism responsible for the dose-limiting effects of vorinostat. To the best of our knowledge, this is the first report deciphering mechanisms of normal tissue adverse effects in response to an HDAC inhibitor within a combined-modality treatment regimen.
#Histone deacetylase inhibitors #Drug-related side effects and adverse reactions #Apoptosis #Radiotherapy #Phase I Clinical Trials

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Begg AC / 2011 / Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs / Nat Rev Cancer 11 : 239 ~ 253 google schola Bolden JE / 2006 / Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors / Nat Rev Drug Discov 5 : 769 ~ 784 google schola Bolden JE / 2013 / HDAC inhibitors induce tumor-cell-selective pro-apoptotic transcriptional responses / Cell Death Dis 4 : e519 ~ google schola Bratland A / 2011 / Gastrointestinal toxicity of vorinostat : reanalysis of phase 1study results with emphasis on dose-volume effects of pelvic radiotherapy / Radiat Oncol 6 google schola Flatmark K / 2006 / Radiosensitization of colorectal carcinoma cell lines by histone deacetylase inhibition / Radiat Oncol 1 : 25 ~ google schola

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