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학술저널
저자정보
Lee, Hyo-Jong (College of Pharmacy, Inje University) Kim, Kyu-Won (Research Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Seoul National University)
저널정보
한국응용약물학회 Biomolecules & Therapeutics(구 응용약물학회지) Biomolecules & therapeutics 제20권 제3호
발행연도
2012.1
수록면
280 - 285 (6page)

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The developing embryo naturally experiences relatively low oxygen conditions in vivo. Under in vitro hypoxia, mouse embryonic stem cells (mESCs) lose their self-renewal activity and display an early differentiated morphology mediated by the hypoxia-inducible factor-$1{\alpha}$ (HIF-$1{\alpha}$). Previously, we demonstrated that histone deacetylase (HDAC) is activated by hypoxia and increases the protein stability and transcriptional activity of HIF-$1{\alpha}$ in many human cancer cells. Furthermore HDAC1 and 3 mediate the differentiation of mECSs and hematopoietic stem cells. However, the role of HDACs and their inhibitors in hypoxia-induced early differentiation of mESCs remains largely unknown. Here, we examined the effects of several histone deacetylase inhibitors (HDACIs) on the self-renewal properties of mESCs under hypoxia. Inhibition of HDAC under hypoxia effectively decreased the HIF-$1{\alpha}$ protein levels and substantially improved the expression of the LIF-specific receptor (LIFR) and phosphorylated-STAT3 in mESCs. In particular, valproic acid (VPA), a pan HDACI, showed dramatic changes in HIF-$1{\alpha}$ protein levels and LIFR protein expression levels compared to other HDACIs, including sodium butyrate (SB), trichostatin A (TSA), and apicidin (AP). Importantly, our RT-PCR data and alkaline phosphatase assays indicate that VPA helps to maintain the self-renewal activity of mESCs under hypoxia. Taken together, these results suggest that VPA may block the early differentiation of mESCs under hypoxia via the destabilization of HIF-$1{\alpha}$.
#Embryonic stem cell #HDAC #Valproic acid #Hypoxia #Self-renewal #HIF- $1{alpha}$

목차

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참고문헌 (39)

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Balasubramaniyan, V. / 2006 / Effects of histone deacetylation inhibition on neuronal differentiation of embryonic mouse neural stem cells / Neuroscience 143:939~951 google schola Bártová, E. / 2008 / Epigenome and chromatin structure in human embryonic stem cells undergoing differentiation / Dev. Dyn 237:3690~3702 google schola Bae, S. H. / 2004 / Sumoylation increases HIF-1 alpha stability and its transcriptional activity / Biochem. Biophys. Res. Commun 324:394~400 google schola Berra, E. / 2003 / HIF prolyl-hydroxylase 2 is the key oxygen sensor setting low steady-state levels of HIF-1alpha in normoxia / EMBO J 22:4082~4090 google schola Blanchard, F. / 2002 / FR901228, an inhibitor of histone deacetylases, increases the cellular responsiveness to IL-6 type cytokines by enhancing the expression of receptor proteins / Oncogene 21:6264~6277 google schola

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