Development of microfabricated systems to direct stem cell and cancer fate :

이종민

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자료유형: 학위논문

저자정보: 이종민 (서강대학교, 서강대학교 대학원)

지도교수: 정봉근.

발행연도: 2016

저작권: 서강대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

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이 논문의 연구 히스토리 (2)

2016

Development of microfabricated systems to direct stem cell and cancer fate

이종민 기계공학과, 2016.01 학위논문

2013

Development of microfluidic devices and nanoparticles for cancer and stem cell fate

이종민 , 정봉근 한국생산제조학회 학술발표대회 논문집 2013.10 학술대회자료

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본 학위논문에서는 마이크로플루이딕 디바이스, 하이드로젤 기반의 마이크로 시스템과 마이크로어레이를 이용하여 세포의 거동을 조절하였다. 이러한 마이크로제조 시스템은 배아줄기세포와 암세포를 조절하기 위한 매우 유용한 도구로 사용될 수 있다. 본 저자는 학위과정을 통하여 아래와 같이 크게 네 종류의 마이크로제조 시스템을 개발하였다.

첫 번째로, 배아줄기세포의 운명을 조절하기 위한 마이크로플루이딕 디바이스를 개발하였다. 이러한 마이크로플루이딕 디바이스는 공압 제어 채널과 4 X4 마이크로필라 어레이로 구성된 마이크로플루이딕 채널을 포함한다. 여기에서 마이크로필라 어레이는 세포의 균일한 고정과 전단응력을 조절하기 위하여 사용되었다. 배아줄기세포는 마이크로플루이딕 디바이스 안에서 6일동안 배양하여 내피세포로 분화를 유도하였다. 그러므로 이러한 마이크로플루이딕 디바이스는 배아줄기세포의 운명을 조절하기 위한 도구로 사용될 수 있다.

두 번째로, 배아줄기세포의 운명을 조절하기 위한 이중의 마이크로 필라 기반의 마이크로플루이딕 디바이스를 개발하였다. 4 X 4 이중의 마이크로필라 기반의 마이크로플루이딕 디바이스는 16개의 바깥쪽 마이크로필라와 단일 배아줄기세포의 배양이 가능하게 하기 위한 8개의 안쪽 마이크로필라로 구성되어있다. 이중의 마이크로필라는 전단응력과 세포의 고정을 하는데 중요한 역할을 하는 것을 확인하였다. 바깥쪽의 마이크로필라는 전단응력을 최소화 하였으며, 안쪽의 마이크로필라는 단일 배아줄기세포의 배양이 가능하게 하였다. 이러한 마이크로플루이딕 디바이스 안에서 6일 동안 신경세포로 분화를 유도하였으며, 이러한 결과는 단일 신경줄기세포의 분화조건을 확인할 수 있다.

세 번째로, 광열 치료와 암세포의 이동을 연구하기 위하여 빛에 의한 가교결합이 가능한 하이드로젤을 이용한 마이크로플루이딕 세포 공동배양 시스템을 개발하였다. 유방암세포와 교아종세포를 마이크로플루이딕 시스템 안에서 공동배양하기 위하여 젤라틴메타아크릴레이트 하이드로젤을 사용하였다. 이때, 10 w/v% 젤라틴메타아크릴레이트와 마이크로 채널의 높이 차이에 의한 저항 때문에 5일동안 분자의 확산이 차단되는 것을 확인하였다. 또한 금 나노로드를 사용하여 광열치료 효과를 확인하였으며, 혈관내피성장인자를 처리한 젤라틴메타아크릴레이트 하이드로젤이 있는 마이크로채널 쪽으로 전이 특성을 가진 교아종세포가 이동한 것을 확인할 수 있었다. 그러므로 이러한 하이드로젤 기반의 마이크로플루이딕 세포 공동배양 시스템은 광열치료 효과와 암 전이 연구의 응용에서 폭 넓게 사용될 수 있다.

마지막으로, 운동 신경세포로의 분화를 위하여 균일한 크기의 신경구 형성을 위한 하이드로젤 마이크로웰을 개발하였다. 신경줄기세포는 3일 동안 하이드로젤 마이크로웰 안에서 균일한 크기의 신경구를 형성하였다. 이렇게 형성된 균일한 크기의 신경구는 라미닌 처리된 유리 기판으로 리플레이트 하거나 젤라틴메타아크릴레이트 하이드로젤에 의하여 캡슐화하여 6일동안 분화를 유도하였으며, 마이크로웰의 크기에 따른 분화효율을 확인하였다. 이러한 하이드로젤 마이크로웰 시스템은 균일한 크기의 신경구 형성과 운동신경세포로의 분화를 위해 사용되었다.

The proposed dissertation subjects to direct cellular behavior using microfluidic devices, hydrogel-based microsystems and microarrays. These microfabricated systems are potentially powerful tools for directing embryonic stem cell and cancer fate. I mainly developed four microfabricated systems as follows;

First, I developed an integrated microfluidic culture device to regulate the embryonic stem (ES) cell fate. The integrated microfluidic culture device consists of an air control channel and a fluidic channel with 4 X 4 micropillar arrays. I hypothesized that the microscale posts within the micropillar arrays would enable the control of uniform cell docking and shear stress profiles. I demonstrated that ES cells cultured for 6 days in the integrated microfluidic culture device differentiated into endothelial cells. Therefore, this integrated microfluidic culture device is a potentially powerful tool for directing ES cell fate.

Second, I developed the dual-micropillar-based microfluidic platform to direct ES cell fate. 4 X 4 dual-micropillar-based microfluidic platform consisted of 16 circular-shaped outer micropillars and 8 saddle-shaped inner micropillars, in which single ES cells were cultured. I hypothesized that dual-micropillar arrays would play an important role in controlling the shear stress and cell docking. Circular-shaped outer micropillars minimized the shear stress, whereas saddle-shaped inner micropillars allowed for docking of individual ES cells. I observed the effect of saddle-shaped inner micropillars on cell docking in response to hydrodynamic resistance. I also demonstrated that ES cells cultured for 6 days within the dual-micropillar-based microfluidic platform differentiated into neural-like cells. Therefore, this dual-micropillar-based microfluidic platform could be a potentially powerful method for the screening of lineage commitments of single ES cells.

Third, I developed the photo-crosslinkable hydrogel microfluidic co-culture device to study photothermal therapy and tumor migration. To culture MCF7 human breast carcinoma cells and metastatic U87MG human glioblastoma in the microfluidic device, I used 10 w/v% gelatin methacrylate (GelMA) hydrogels. I observed that 10 w/v% GelMA hydrogels inhibited the molecular diffusion for 5 days in the microfluidic co-culture device. I also demonstrated the effect of gold nanorod on photothermal therapy of tumors in the microfluidic co-culture device. Interestingly, I observed that metastatic U87MG human glioblastoma largely migrated toward vascular endothelial growth factor (VEGF)-treated GelMA hydrogel-embedding microchannels. Therefore, this hydrogel microfluidic co-culture device could be a potentially powerful tool for photothermal therapy and tumor migration applications.

Finally, I developed the photo-crosslinkable hydrogel microwell for uniform-sized neurosphere-mediated motor neuronal differentiation. Neural stem cells (NSCs) were cultured for 3 days in hydrogel microwells to generate uniform-sized neurospheres in a homogeneous manner. Uniform-sized neurospheres were replated into laminin-coated substrates or were encapsulated by photocrosslinkable GelMA hydrogels for an additional 6 days in a three-dimensional (3D) manner. I demonstrated the effect of the size of hydrogel microwells (e.g., 50, 100, 150 ?m in diameter) on motor neuronal differentiation, showing that the largest uniform-sized neurospheres differentiated into motor neurons on laminin-coated substrate. Therefore, this hydrogel microwell could be a powerful array to regulate the uniform-sized neurosphere-mediated motor neuronal differentiation.

1. Introduction 1
2. Scope of disertation 4
Chapter I: An integrated microfluidic culture device to regulate endothelial cell differentiation form embryonic stem cells
1.1. Introduction 5
1.2. Materials and Methods 7
1.3. Results and Discussions 10
1.4. Summary 13
Chapter II: Dual-micropillars-based microfluidic platform for single embryonic stem cell-derived neuronal differentiation
2.1. Introduction 17
2.2. Materials and Methods 22
2.3. Results and Discussions 24
2.4. Summary 29
Chapter III: Hydrogel microfluidic co-culture device for photothermal therapy and tumor migration
3.1. Introduction 35
3.2. Materials and Methods 38
3.3. Results and Discussions 41
3.4. Summary 45
Chapter IV: Uniform-sized neurosphere-mediated motor neuronal differentiation
4.1. Introduction 50
4.2. Materials and Methods 52
4.3. Results and Discussions 54
4.4. Summary 58
Chapter V: Conclusion and future perspective
5.1. Conclusion 64
5.2. Future perspective 65

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