화평법 하의 화학물질 등록을 위한 신뢰성 있는 상관성 방식(Read-Across) 방법론 연구 :A Study on reliable Read-Across methodology for registration of chemical substances in K-REACH

김초이

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자료유형: 학위논문

저자정보: 김초이 (경성대학교, 경성대학교 일반대학원)

지도교수: 전현표

발행연도: 2023

저작권: 경성대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.

이용수19

이 논문의 연구 히스토리 (3)

2023

화평법 하의 화학물질 등록을 위한 신뢰성 있는 상관성 방식(Read-Across) 방법론 연구

김초이 바이오안전학과 2023.01 학위논문

2022

화평법에서의 화학물질 등록을 위한 신뢰성 있는 상관성방식 활용 방안 연구

김초이 , 전현표 환경독성보건학회 심포지엄 및 학술대회 2022.05 학술대회자료

2021

Read-Across(상관성 방식)을 활용한 화평법 규제 대응 방안 마련

김초이 , 강영진 , 박지민 외 3명 환경독성보건학회 심포지엄 및 학술대회 2021.10 학술대회자료

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국내 화학산업이 발달함에 따라 화학물질이 인간과 환경에 노출될 수 있는 위해성의 우려가 커지고 있다. 따라서 국내 시장에 진입하는 화학물질의 정보 확보, 화학물질의 유해성 및 위해성 파악, 화학 사고를 사전 예방하기 위하여 화학물질 등록 및 평가에 관한 법률(이하 화평법) 제5조제1항에 따른 유해성 시험 자료를 제출해야 한다.
화학물질에 대한 시험 정보 생산에 있어 동물실험에 대한 수요가 증가함에 따라 기존 데이터를 활용하여 대체할 수 있는 비동물실험법이 요구되고 있다. 비동물실험법 중 대표적인 예로 Read-Across(이하 RA) 방식이 존재한다. RA는 구조가 유사한 참조물질의 시험자료를 인용하여 대상 물질의 시험 자료를 대신 제출할 수 있다. 하지만 기존 시험 자료를 기반으로 한 유해성 평가는 실제 독성값 보다 정확도가 낮아 신뢰도가 낮다는 한계가 존재한다. 따라서 본 연구의 목적은 화학물질 등록을 위한 전문적이고 신뢰성 있는 RA 방법론을 제시하고자 한다.
본 연구에서는 Bisphenol A(이하 BPA)를 대상 물질로 선정하였다. 그리고 QSAR Toolbox 알고리즘을 적용하여 대상 물질과 공통 작용기 및 유사 화학 구조를 가지고 있는 참조 물질들을 그룹화하였다. 그 결과로 확인된 참조 물질에 대하여 WoE 방식을 기반으로 한 물리화학적 특성, 인체 및 환경 유해성 시험 항목의 기존 자료를 최대한 확보하고 DGA 작업을 통해 최종 유해성 시험항목 인벤토리를 구축하였다. 물리화학적 특성의 유사성을 확인하기 위하여 총 8개의 시험 항목을 5개의 그룹으로 분류하여 구조적 유사성과 물리화학적 유사성의 경향성을 확인하였다. 최종 유사도 평가 결과를 기반으로 인체 및 환경 유해성 시험 항목 또한 유사한 경향을 나타내는 가에 대한 최종 검증 단계를 수행하였고 각 연구 과정에 따라 설정한 가설이 입증 가능성에 대해 평가하였다.
RA는 구조적으로 유사한 참조 물질의 유해성 시험 자료를 인용하여 유해성 자료를 대체할 수 있다. 이는 실험동물수 감소, 저비용, 시간 단축 등의 장점을 가진 고효율적 비동물실험법 중 하나이다. 본 연구 결과에 따라 확인된 RA 방법론을 활용하여 유해성 시험 자료를 확보함으로써 화평법 제도 정착에 기여하고, 화학 사고를 사전 예방할 수 있는 화학물질 관리 체계 구축에도 유용할 것으로 사료된다.

As the development of the chemical industry and domestic quantities of the chemical substances, There is growing concerns about risks that may be exposed to humans and the environment. Therefore, Hazard test data under Article 5 (1) of the Act on Registration and Evaluation of Chemical Substance must be submitted to secure information on chemical substances entering the domestic market, to ascertain the hazards and risks of chemical substances and prevent harm caused thereby.
The demand for animal testing increases in producing test information on chemical substances, non-animal testing methods that can be replaced by using existing data are required. A typical example is a Read-Across(RA) method. RA can submit the test data of the target substance instead by citing the test data of a reference substance with a similar structure. However, hazard assessment based on existing test data has limitations in that reliability is low because the accuracy is lower than the actual toxicity value. Therefore, the purpose of the research is to present a professional and reliable RA methodology for chemical substance registration.
In this study, Bisphenol A(BPA) was selected as the subject material. Then, reference materials having common functional groups and similar chemical structures were categorized through the QSAR Toolbox algorithm. For the identified reference substances, physical and chemical properties, human and environmental hazard data were secured as much as possible based on the WoE method through the diverse other routs, and a final inventory was established through Data Gap Analysis.
In order to confirm the similarity of physicochemical characteristics, a total of 8 test items were classified into 5 groups to confirm the tendency of structural and physicochemical similarities. Based on the similarity evaluation results, the final verification step was performed to determine whether the human and environmental hazard test items also showed similar tendencies, and the hypotheses established according to each research process were evaluated for verifiable potential.
RA can replace hazard data by citing hazard test data of structurally similar reference substances. This is one of the high-efficiency methods of non-animal testing methods with advantages such as reduction in the number of experimental animals, low cost, shortend time. By utilizing our RA methodology to secure hazard test data, it is expected to contribute to the settlement of the K-REACH and be useful in establishing a chemical management system that can prevent chemical accidents in advance.

I. 서 론 1
II. 이론적 배경 4
2.1. 동물대체시험법 또는 비(非) 동물실험법 4
2.1.1. 증거력 방식(Weight of evidence, WoE) 7
2.1.2. QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship, 정량적 구조 활성 관계) models 11
2.1.3. 화학물질 그룹화(Grouping of Substance) 15
2.1.4. 상관성 방식(Read-Across, RA) 16
2.2. 동물실험 최소화에 관한 국내·외 규제적 측면 19
2.2.1. EU REACH 19
2.2.2. 화평법(K-REACH) 22
III. 연구 방법 25
3.1. 연구 대상 물질(Target substance) 선정 25
3.2. RAAF(Read-Across Assessment Framework) 기반 RA 방법 선택 28
3.3. 연구 대상 물질 및 참조 물질(Reference Substance) 간의 구조적 유사성 확인 29
3.3.1. 구조적 유사성 확인을 위한 활용 매체 선택 29
3.3.2. 구조적으로 유사한 참조 물질들의 카테고리화(Categorization) 29
3.4. QSAR Toolbox를 활용한 구조적 특성(Structure alert)에 따른 메커니즘 유사성 확인 32
3.5. 연구 대상 물질 및 참조 물질들의 독성 정보 확인 및 DGA 기반 인벤토리 구축 45
3.6. 인벤토리 기반의 유사도 활용 물질 그룹화(Grouping) 57
3.7. RA 방식 적용 독성 종말점 선택 및 최종 유사성 검증 59
IV. 연구 결과 60
4.1. 카테고리화 RA 방식의 참조 물질 리스트 확보 60
4.2. 구조적 특성(Structure alert)에 따른 메커니즘 유사성 분석 65
4.3. 연구 대상 물질 및 참조 물질의 DGA 기반 인벤토리 구축 결과 71
4.4. 구조적으로 유사한 참조 물질들의 물리·화학적 특성에 따른 유사성 비교·분석 130
4.4.1. 15종 참조 물질의 구조적 유사성에 따른 그룹화 및 Scoring 결과 130
4.4.2. 연구 대상 물질 및 15종 참조 물질의 물리·화학적 특성 유사성 분석을 위한 오차범위에 따른 물질 그룹화 및 Scoring 결과 131
4.5. 구조적 및 물리·화학적 특성의 유사성에 따른 참조 물질들의 최종 유해성 유사도 검증 153
V. 고 찰 158
VI. 결 론 161
참고문헌 164
Abstract 167

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