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저자정보
Cho, Myung-A (Department of Biological Sciences, Konkuk University) Yoon, Jihoon G. (Department of Pharmacology, Yonsei University College of Medicine) Kim, Vitchan (Department of Biological Sciences, Konkuk University) Kim, Harim (Department of Biological Sciences, Konkuk University) Lee, Rowoon (Department of Biological Sciences, Konkuk University) Lee, Min Goo (Department of Pharmacology, Yonsei University College of Medicine) Kim, Donghak (Department of Biological Sciences, Konkuk University)
저널정보
한국응용약물학회 Biomolecules & Therapeutics(구 응용약물학회지) Biomolecules & therapeutics 제27권 제6호
발행연도
2019.1
수록면
577 - 583 (7page)

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Human cytochrome P450 2C9 is a highly polymorphic enzyme that is required for drug and xenobiotic metabolism. Here, we studied eleven P450 2C9 genetic variants-including three novel variants F69S, L310V, and Q324X-that were clinically identified in Korean patients. P450 2C9 variant enzymes were expressed in Escherichia coli and their bicistronic membrane fractions were prepared The CO-binding spectra were obtained for nine enzyme variants, indicating P450 holoenzymes, but not for the M02 (L90P) variant. The M11 (Q324X) variant could not be expressed due to an early nonsense mutation. LC-MS/MS analysis was performed to measure the catalytic activities of the P450 2C9 variants, using diclofenac as a substrate. Steady-state kinetic analysis revealed that the catalytic efficiency of all nine P450 2C9 variants was lower than that of the wild type P450 2C9 enzyme. The M05 (R150L) and M06 (P279T) variants showed high $k_{cat}$ values; however, their $K_m$ values were also high. As the M01 (F69S), M03 (R124Q), M04 (R125H), M08 (I359L), M09 (I359T), and M10 (A477T) variants exhibited higher $K_m$ and lower $k_{cat}$ values than that of the wild type enzyme, their catalytic efficiency decreased by approximately 50-fold compared to the wild type enzyme. Furthermore, the novel variant M07 (L310V) showed lower $k_{cat}$ and $K_m$ values than the wild type enzyme, which resulted in its decreased (80%) catalytic efficiency. The X-ray crystal structure of P450 2C9 revealed the presence of mutations in the residues surrounding the substrate-binding cavity. Functional characterization of these genetic variants can help understand the pharmacogenetic outcomes.
#Cytochrome P450 #P450 2C9 #Diclofenac #Polymorphism #Pharmacogenetics

목차

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Donghak Kim / 2019 / Streptomyces Cytochrome P450 Enzymes and Their Roles in the Biosynthesis of Macrolide Therapeutic Agents / Biomolecules & Therapeutics 27(2):127~133 google schola Crespi, C. L / 1997 / The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with NADPH : cytochrome P450 oxidoreductase / Pharmacogenetics 7:203~210 google schola Dai, D. P / 2014 / CYP2C9 polymorphism analysis in Han Chinese populations : Building the largest allele frequency database / Pharmacogenomics J 14:85~92 google schola Danielson, P. B / 2002 / The cytochrome P450 superfamily : Biochemistry, evolution and drug metabolism in humans / Curr. Drug Metab 3:561~597 google schola Delozier, T. C / 2007 / Detection of human CYP2C8, CYP2C9, and CYP2J2 in cardiovascular tissues / Drug Metab. Dispos 35:682~688 google schola

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