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저자정보
문서일 (서울대학교병원) 임지윤 (서울대학교병원) 이미랑 (서울대학교병원) 한영민 (서울대학교병원) 김홍범 (서울대학교) 권우일 (서울대학교병원) 장진영 (서울대학교) 김미나 (서울대학교) 박경수 (서울대학교) 정혜승 (서울대학교병원)
저널정보
대한당뇨병학회 Diabetes and Metabolism Journal Diabetes and Metabolism Journal Vol.48 No.2
발행연도
2024.3
수록면
231 - 241 (11page)
DOI
10.4093/dmj.2022.0366

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Background: Administration of pancreatic endoplasmic reticulum kinase inhibitor (PERKi) improved insulin secretion and hyperglycemia in obese diabetic mice. In this study, autophagic balance was studied whether to mediate it.Methods: Human islets were isolated from living patients without diabetes. PERKi GSK2606414 effects were evaluated in the islets under glucolipotoxicity by palmitate. Islet insulin contents and secretion were measured. Autophagic flux was assessed by microtubule associated protein 1 light chain 3 (LC3) conversion, a red fluorescent protein (RFP)-green fluorescent protein (GFP)- LC3 tandem assay, and P62 levels. For mechanical analyses, autophagy was suppressed using 3-methyladenine in mouse islets. Small interfering RNA for an autophagy-related gene autophagy related 7 (<i>Atg7</i>) was transfected to interfere autophagy.Results: PERKi administration to mice decreased diabetes-induced P62 levels in the islets. Glucolipotoxicity significantly increased PERK phosphorylation by 70% and decreased insulin contents by 50% in human islets, and addition of PERKi (40 to 80 nM) recovered both. PERKi also enhanced glucose-stimulated insulin secretion (6-fold). PERKi up-regulated LC3 conversion suppressed by glucolipotoxicity, and down-regulated P62 contents without changes in <i>P62</i> transcription, indicating enhanced autophagic flux. Increased autophagosome-lysosome fusion by PERKi was visualized in mouse islets, where PERKi enhanced ATG7 bound to LC3. Suppression of <i>Atg7</i> eliminated PERKi-induced insulin contents and secretion.Conclusion: This study provided functional changes of human islets with regard to autophagy under glucolipotoxicity, and suggested modulation of autophagy as an anti-diabetic mechanism of PERKi.
#Autophagy #Diabetes mellitus #Humans #Insulin #Islets of Langerhans

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