Inhibition of Sodium-Glucose Cotransporter-2 during Serum Deprivation Increases Hepatic Gluconeogenesis via the AMPK/AKT/FOXO Signaling Pathway

이진미; 홍석우; 김민정; 임유미; 문선준; 권혜미; 박세은; 이은정; 이원영

doi:https://doi.org/10.3803/EnM.2023.1786

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저자정보: 이진미 (성균관대학교) 홍석우 (Institute of Medical Research, Sungkyunkwan University, Korea) 김민정 (Institute of Medical Research, Sungkyunkwan University, Korea) 임유미 (Institute of Medical Research, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea) 문선준 (성균관대학교 의과대학) 권혜미 (성균관대학교) 박세은 (성균관대학교) 이은정 (성균관대학교) 이원영 (성균관대학교)

저널정보: 대한내분비학회 Endocrinology and Metabolism Endocrinology and Metabolism Vol.39 No.1

발행연도: 2024.2

수록면: 98 - 108 (11page)

DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2023.1786

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Background: Sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) mediates glucose reabsorption in the renal proximal tubules, and SGLT2 inhibitors are used as therapeutic agents for treating type 2 diabetes mellitus. This study aimed to elucidate the effects and mechanisms of SGLT2 inhibition on hepatic glucose metabolism in both serum deprivation and serum supplementation states. Methods: Huh7 cells were treated with the SGLT2 inhibitors empagliflozin and dapagliflozin to examine the effect of SGLT2 on hepatic glucose uptake. To examine the modulation of glucose metabolism by SGLT2 inhibition under serum deprivation and serum supplementation conditions, HepG2 cells were transfected with SGLT2 small interfering RNA (siRNA), cultured in serum-free Dulbecco’s modified Eagle’s medium for 16 hours, and then cultured in media supplemented with or without 10% fetal bovine serum for 8 hours. Results: SGLT2 inhibitors dose-dependently decreased hepatic glucose uptake. Serum deprivation increased the expression levels of the gluconeogenesis genes peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha (PGC-1α), glucose 6-phosphatase (G6pase), and phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), and their expression levels during serum deprivation were further increased in cells transfected with SGLT2 siRNA. SGLT2 inhibition by siRNA during serum deprivation induces nuclear localization of the transcription factor forkhead box class O 1 (FOXO1), decreases nuclear phosphorylated-AKT (p-AKT), and p-FOXO1 protein expression, and increases phosphorylated-adenosine monophosphate-activated protein kinase (p-AMPK) protein expression. However, treatment with the AMPK inhibitor, compound C, reversed the reduction in the protein expression levels of nuclear pAKT and p-FOXO1 and decreased the protein expression levels of p-AMPK and PEPCK in cells transfected with SGLT2 siRNA during serum deprivation. Conclusion: These data show that SGLT2 mediates glucose uptake in hepatocytes and that SGLT2 inhibition during serum deprivation increases gluconeogenesis via the AMPK/AKT/FOXO1 signaling pathway.

#Sodium-dependent glucose transporter 2 #Gluconeogenesis #Hepatocytes #Serum deprivation #AMP-activated protein kinases #FOXO1

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