Effect of Palmitoyl Serotonin on L-dopa-induced dyskinesi in Parkinson’s diseasea :파킨슨병 치료제인 레보도파의 장기투여로 유도되는 이상운동증에서의 Palmitoyl Serotonin의 효과

박혜연

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자료유형: 학위논문

저자정보: 박혜연 (충남대학교, 忠南大學校大學院)

지도교수: 김미리

발행연도: 2015

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이용수8

이 논문의 연구 히스토리 (2)

2016

Palmitoyl Serotonin Inhibits L-dopa-induced Abnormal Involuntary Movements in the Mouse Parkinson Model

박혜연 , 류영경 , 고준 외 3명 Experimental Neurobiology 2016.01 학술저널

2015

Effect of Palmitoyl Serotonin on L-dopa-induced dyskinesi in Parkinson’s diseasea

박혜연 식품영양학과 2015.01 학위논문

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레보도파는 도파민 합성의 전구체로서 파킨슨병의 치료에 가장 널리 사용되는 치료제이다. 그러나 장기적으로 레보도파를 파킨슨병 환자에게 투여할 경우 이상운동증이 나타나게 된다. 비록 이러한 증상이 나타나는 원인은 명확하게 알려져 있지 않지만 많은 연구들은 파킨슨병에서의 이상운동증은 기저핵 (basal ganglia)의 활동성 변화와 세로토닌성 터미널에서의 도파민 분비의 변화에 의한 것이라고 보고 있다. Pamitoyl serotonin (PA-5HT)은 엔도카나비노이드의 일종이며 Nrf2와 MEK/ERK 기전을 통해 항산화성을 보인다. PA-5HT는 세포독성 상황에서HO-1, NQO1, GCLC와 같은 항산화 효소들을 유지시킨다. 6-OHDA에 의한 신경독성 또한 산화적 스트레스와 연관성이 있고 파킨슨병과 레보도파로 유도된 이상운동증의 완화제들은 항산화와 연관성이 있다고 알려져있다. 위의 내용을 종합해 보았을 때 PA-5HT는 항산화 활성을 보이며 세로토닌기를 가지고 있기 때문에 이 물질에 의해서 레보도파에 의한 이상운동증이 완화될 수 있을 것이라고 가정하였다. 지방산가수분해효소 (FAAH)는 기저핵에 많이 존재하며 이 단백질을 저해하면 이상운동증을 감소시킬 수 있다. PA-5HT는 FAAH의 저해제인 arachidonoyl serotonin (NA-5HT)과 유사한 구조를 가지며 PA-5HT가 이상운동증에 어떠한 영향을 주는지는 아직 밝혀지지 않았다. PA-5HT가 파킨슨병에서 레보도파에 의한 이상운동증을 감소시키며 도파민 D1 수용체의 과잉활성화를 억제시키는지를 알아보기 위해서 6-OHDA로 유도된 파킨슨병 마우스 모델을 사용하였으며 레보도파 (20mg/kg/day)를 PA-5HT (0.3mg/kg/day)와 함께 열흘 동안 투여하였다. 6-OHDA를 뇌의 흑질 지역에 투여하였을 때 흑질과 선조체에서의 타이로신수산화효소의 면역반응성은 효과적으로 감소하였다. 6-OHDA로 병변이 생긴 마우스에서 실린더 테스트를 이용하여 마우스 앞발로 벽을 짚는 횟수를 측정한 결과 병변 유발 전에 비하여 유의적으로 감소된 것을 확인하였고 레보도파에 의한 치료효과로서 병변이 있는 앞발로 벽을 짚는 횟수가 증가하였다. 게다가 이상운동증 판별 (AIMs) 테스트를 이용하여 PA-5HT가 이상운동증에 효과를 보이는지를 확인한 결과 대조군에 비하여 유의적으로 수치가 감소된 것을 보았다. 이상운동증으로 유도되는 6-OHDA 병변지역에서 ERK1/2의 과잉인산화와 ΔFosB의 과발현은 PA-5HT에 의하여 유의적으로 감소하였고 이것은 PA-5H가 도파민이 감소된 선조체에서 레보도파의 장기투여에 의한 도파민 D1 수용체의 과잉활성을 억제시킨다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 PA-5HT가 파킨슨병에서 레보도파의 장기투여에 의해 나타나는 이상운동증 에 효과적인 치료수단이 될 수 있다는 것을 보여준다.

L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) is dopamine synthesis precursor, and most common used treatment of Parkinson’s disease (PD). However, long term treatment of L-dopa in PD lead to abnormal involuntary movements (AIMs) known as dyskinesia. Although cause of this symptom is not clearly identified, many studies have demonstrated that dyskinesia in PD is mediated by changes in activity of basal ganglia and alteration of dopamine release in serotonergic terminal. Palmitoyl serotonin (PA-5HT) is one of the endocannabioids, it has anti-oxidation action via Nrf2 and MEK/ERK pathway. PA-5HT also retained the level of antioxidant enzymes, such as HO-1, NQO and GCLC in condition of cytotoxicity. Since 6-OHDA-induced neurotoxicity is associated with oxidative stress, and PD and LID palliatives are close connection with antioxidant, we suspected that PA-5HT will alleviate LID. Fatty acid amide hydrolase (FAAH) is enriched protein in basal ganglia, and inhibition of the protein reduces dyskinetic behavior in PD mice. PA-5HT is a hybrid molecule patterned after arachidonoyl serotonin, antagonist of FAAH. However, effects of PA-5HT on L-dopa-induced dyskinesia (LID) in PD have not yet been elucidated. To investigate whether PA-5HT relieve LID in PD and decrease hyperactivation of dopamine D1 receptors, we used the 6-hydroxydopomine (6-OHDA)-lesioned mouse model of PD and treated the L-dopa (20mg/kg) for 10 days with PA-5HT (0.3mg/kg/day). Injection of 6-OHDA into the substantia nigra pas compacta effectively reduced TH immunoreactivity in the SNc and dorsal striatum in the mice. The number of wall contacts with the forelimb in the cylinder test was significantly decreased by 6-OHDA lesion in mice and the pharmacotherapeutic effect of L-DOPA was also revealed in PA-5HT-treated mice. Moreover, in AIMs test, PA-5HT-treated mice showed significant reduction of locomotive, axial, limb, and orofacial AIMs score compared to the vehicle-treated mice. LID-induced hyper-phosphorylation of ERK1/2 and overexpression of ΔFosB was markedly decreased in 6-OHDA-lesioned striatum of PA-5HT-treated mice, indicating that PA-5HT decreased the dopamine D1 receptor-hyperactivation induced by chronic treatment of L-DOPA in dopamine-denervated striatum. These results suggest that PA-5HT have a therapeutic effect for treatment of LID in PD.

1. Introduction 1
2. Materials and Methods 12
2. 1.Animals 12
2. 2. Experimental design 13
2. 3. Drugs 14
2. 4. 6-OHDA lesions 15
2. 5. Behavior test 16
2. 5. 1. Cylinder test - 16
2. 5. 2. Grip strength test 16
2. 5. 3. Apomorphine and D-AMPH induced rotation test 17
2. 5. 4. AIMs test 18
2. 6. Immunohistochemistry 20
2. 7. Immunoblotting 21
2. 8. Statistical analysis 22
3. Results 23
3. 1. Establishment of 6-OHDA-induced lesion into SNc. 23
3. 2. The treatment of L-dopa for 10d produced dyskinesia in wild type mice. 27
3. 3. 6-OHDA-lesion-based modeling of PD to investigate the therapeutic effects of palmitoyl serotonin on LID. 29
3. 4. Palmitoyl serotonin reduced the L-dopa induced dyskinesia in hemi-parkisonian mice. 33
3. 5. Palmitoyl serotonin suppressed the hyper-phosphorylation of ERK- 1/2 in the 6-OHDA-lesioned striatum. 37
3. 6. Palmitoyl serotonin suppressed the overexpression of ΔFosB in the 6-OHDA-lesioned striatum. 39
4. Discussion 41
5. Reference 45
6. Abstract (in Korean) 57

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