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저자정보
Da Gyung Ju (한양대학교) Tae Jin Jeon (한양대학교) Seong Eon Ryu (한양대학교)
저널정보
한국생명과학회 생명과학회지 생명과학회지 제28권 제10호
발행연도
2018.10
수록면
1,140 - 1,146 (7page)

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이중탈인산화효소(DUSP)는 성장인자활성 단백질키나제(MAPK)를 조절해서 세포성장과 분화에 관여하며 암, 당뇨병, 면역질환, 신경질환의 신약개발표적이다. DUSP 단백질군에 속하는 DUSP19는c-Jun N-말단 키나제(JNK)를 조절하며 골관절염의 질환화과정에 관여한다. 우리는 야생형 DUSP19 에 비하여 상당히 활성이 증가된 cavity형성 돌연변이인 DUSP19-L75A의 결정구조를 규명하였다. 결정구조는 Leu75의 곁가지가 없어진 결과로 cavity가 잘 형성되어 있는 것을 보여주며, 활성부위에 결합한 황이온이 회전된 형태로 존재하는 것을 보여준다. Cavity형성에도 불구하고 cavity를 둘러싸고 있는 잔기들은 그다지 재조정되지 않은 것으로 나타나며 그 대신에 멀리 떨어진 트립토판 잔기가 소수성결합을 강화하고 있는 것으로 나타나서 L75A 돌연변이의 접힘은 cavity 부위의 재조정이 아니라 글로벌 접힘 에너지 최소화 기작에 의해 안정화 되었음을 발견할 수 있었다. 회전된 활성화부위 황이온의 구조는 인산화티로신 잔기와 유사함이 발견되어 L75A 돌연변이가 최적의 활성화형태를 유도했다는 것을 알 수 있었다. 내부 cavity에 의한 활성증가현상과 이에 대한 구조적 정보는 DUSP19의 알로스테릭 조절과 치료제 개발에 정보를 제공한다.

목차

Introduction
Materials and Methods
Results and Discussion
References
초록

참고문헌 (26)

참고문헌 신청
Adams, P. D., Afonine, P. V., Bunkoczi, G., Chen, V. B., Davis, I. W., Echols, N., Headd, J. J., Hung, L. W., Kapral, G. J., Grosse-Kunstleve, R. W., McCoy, A. J., Moriarty, N. W., Oeffner, R., Read, R. J., Richardson, D. C., Richardson, J. S., Terwilliger, T. C. and Zwart, P. H. 2010. PHENIX: a comprehensive Python-based system for macromolecular structure solution. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 66, 213-221. Bermudez, O., Pages, G. and Gimond, C. 2010. The dual- specificity MAP kinase phosphatases: critical roles in development and cancer. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 299, C189- 202. Boopathy, S., Silvas, T. V., Tischbein, M., Jansen, S., Shandilya, S. M., Zitzewitz, J. A., Landers, J. E., Goode, B. L., Schiffer, C. A. and Bosco, D. A. 2015. Structural basis for mutation-induced destabilization of profilin 1 in ALS. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, 7984-7989. Chen, Y. N., LaMarche, M. J., Chan, H. M., Fekkes, P., Garcia-Fortanet, J., Acker, M. G., Antonakos, B., Chen, C. H., Chen, Z., Cooke, V. G., Dobson, J. R., Deng, Z., Fei, F., Firestone, B., Fodor, M., Fridrich, C., Gao, H., Grunenfelder, D., Hao, H. X., Jacob, J., Ho, S., Hsiao, K., Kang, Z. B., Karki, R., Kato, M., Larrow, J., La Bonte, L. R., Lenoir, F., Liu, G., Liu, S., Majumdar, D., Meyer, M. J., Palermo, M., Perez, L., Pu, M., Price, E., Quinn, C., Shakya, S., Shultz, M. D., Slisz, J., Venkatesan, K., Wang, P., Warmuth, M., Williams, S., Yang, G., Yuan, J., Zhang, J. H., Zhu, P., Ramsey, T., Keen, N. J., Sellers, W. R., Stams, T. and Fortin, P. D. 2016. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature 535, 148-152. Choy, M. S., Li, Y., Machado, L., Kunze, M. B. A., Connors, C. R., Wei, X., Lindorff-Larsen, K., Page, R. and Peti, W. 2017. Conformational rigidity and protein dynamics at distinct timescales regulate PTP1B activity and allostery. Mol. Cell 65, 644-658 e645.

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