EF-hand like Region in the N-terminus of Anoctamin 1 Modulates Channel Activity by Ca2+ and Voltage

탁민호; 임재국

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자료유형: 학술저널

저자정보: 탁민호 (서울대학교) 임재국 (동양대학교)

저널정보: 한국뇌신경과학회 Experimental Neurobiology Experimental Neurobiology Vol.28 No.6

발행연도: 2019.1

수록면: 658 - 669 (12page)

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Anoctamin1 (ANO1) also known as TMEM16A is a transmembrane protein that functions as a Ca2+ activated chloride channel. Recently, the structure determination of a fungal Nectria haematococca TMEM16 (nhTMEM16) scramblase by X-ray crystallography and a mouse ANO1 by cryo-electron microscopy has provided the insight in molecular architecture underlying phospholipid scrambling and Ca2+ binding. Because the Ca2+ binding motif is embedded inside channel protein according to defined structure, it is still unclear how intracellular Ca2+ moves to its deep binding pocket effectively. Here we show that EF-hand like region containing multiple acidic amino acids at the N-terminus of ANO1 is a putative site regulating the activity of ANO1 by Ca2+ and voltage. The EF-hand like region of ANO1 is highly homologous to the canonical EF hand loop in calmodulin that contains acidic residues in key Ca2+-coordinating positions in the canonical EF hand. Indeed, deletion and Ala-substituted mutation of this region resulted in a significant reduction in the response to Ca2+ and changes in its key biophysical properties evoked by voltage pulses. Furthermore, only ANO1 and ANO2, and not the other TMEM16 isoforms, contain the EF-hand like region and are activated by Ca2+. Moreover, the molecular modeling analysis supports that EF-hand like region could play a key role during Ca2+ transfer. Therefore, these findings suggest that EF-hand like region in ANO1 coordinates with Ca2+ and modulate the activation by Ca2+ and voltage.

#Anoctamin-1 #Chloride channels #Calcium #Mutagenesis #Site-directed

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Hartzell C / 2005 / Calcium-activated chloride channels / Annu Rev Physiol 67:719~758

Kuruma A / 2000 / Bimodal control of a Ca(2+)-activated Cl(-)channel by different Ca(2+)signals / J Gen Physiol 115:59~80

Arreola J / 1996 / Activation of calcium-dependent chloride channels in rat parotid acinar cells / J Gen Physiol 108:35~47

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Yang YD / 2008 / TMEM16A confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance / Nature 455:1210~1215

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